Энплейт 250 мкг лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 1 шт
Ваш регион: Россия, Москва
Состав
Каждый флакон с препаратом Энплейт, 250 мкг, порошок для приготовления раствора для подкожного введения, содержит 375 мкг ромиплостима. Избыток содержимого каждого флакона позволяет гарантировать введение 250 мкг ромиплостима. В 0,5 мл полученного раствора будет содержаться 250 мкг ромиплостима (концентрация препарата составит 500 мкг/мл).
Вспомогательными веществами являются маннитол (E421), сахароза, L гистидин, соляная кислота (для регулирования уровня pH) и полисорбат 20.
Фармакологическое действие
Фармакотерапевтическая группа: гемостатические средства; витамин К и другие гемостатические средства; другие гемостатические средства системного действия.
Код АТХ: B02BX04
Механизм действия
Ромиплостим представляет собой Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами ТПО (также известный как cMpl) и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgG1, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей 2 ТПО рецептор-связывающих фрагмента. Ромиплостим производится путем рекомбинантной ДНК-технологии с использованием штамма Escherichia coli (E. Coli).
Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного ТПО. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрестной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным ТПО.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность ромиплостима оценивалась при продолжительности лечения до 5 лет. В клинических исследованиях лечение ромиплостимом приводило к дозозависимому повышению количества тромбоцитов. Время достижения максимального эффекта относительно количества тромбоцитов составляло около 10–14 дней и не зависело от дозы. После однократного подкожного введения ромиплостима в дозе от 1 до 10 мкг/кг у пациентов с ИТП пик количества тромбоцитов превышал в 1,3–14,9 раза исходное количество тромбоцитов в течение 2-3 недель. Ответ на лечение у всех пациентов был разным. У большинства пациентов с ИТП, получавших в течение 6 недель ромиплостим в диапазоне доз от 1 до 3 мкг/кг, количество тромбоцитов варьировало в пределах от 50 до 450 × 109/л. Из 271 пациента с ИТП, получавшего ромиплостим в клинических исследованиях, 55 пациентов (20%) были в возрасте 65 лет и старше, и 27 пациентов (10%) – в возрасте 75 лет и старше. В плацебо-контролируемых исследованиях никаких различий в безопасности и эффективности между пожилыми и молодыми пациентами выявлено не было.
Результаты фундаментальных плацебо-контролируемых исследований
Безопасность и эффективность ромиплостима была оценена в двух плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов с ИТП, получивших, по крайней мере, один курс лечения перед тем, как принять участие в исследовании, и представлявших полный спектр группы пациентов с ИТП.
В исследовании S1 (20030212) оценивались пациенты с сохраненной селезенкой, которые имели недостаточный ответ или непереносимость предшествующей терапии. На момент включения в исследование медиана времени, в течение которого пациенты имели диагноз ИТП, составила 2,1 года (диапазон от 0,1 до 31,6). Медиана количества курсов лечения ИТП, которые проходили пациенты перед включением в исследование, составила 3 курса (диапазон от 1 до 7). Предыдущее лечение включало в себя кортикостероиды (90% всех пациентов), иммуноглобулины (76%), ритуксимаб (29%), цитотоксическую терапию (21%), даназол (11%) и азатиоприн (5%). Медиана количества тромбоцитов на момент включения в исследование составила 19 × 109/л.
В исследовании S2 (20030105) оценивались пациенты, подвергшиеся спленэктомии, у которых сохранялась тромбоцитопения. На момент включения в исследование медиана времени, в течение которого пациенты имели диагноз ИТП, составила 8 лет (диапазон от 0,6 до 44,8). Медиана количества курсов лечения ИТП, которые проходили пациенты в дополнение к спленэктомии перед включением в исследование, составила 6 курсов (диапазон от 3 до 10). Предыдущее лечение включало в себя кортикостероиды (98% всех пациентов), иммуноглобулины (97%), ритуксимаб (71%), даназол (37%), цитотоксическую терапию (68%) и азатиоприн (24%). Медиана количества тромбоцитов на момент включения в исследование составила 14 × 109/л.
Оба исследования проводились по сходному дизайну. Пациенты (старше 18 лет) были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали стартовую дозу ромиплостима 1 мкг/кг или плацебо соответственно. В течение 24 недель пациентам еженедельно проводилась однократная инъекция. Дозы корректировались с целью поддержания количества тромбоцитов (от 50 до 200 × 109/л). В обоих исследованиях эффективность определялась по увеличению числа пациентов, у которых было достигнуто стойкое повышение количества тромбоцитов. Средняя еженедельная доза у пациентов со спленэктомией составила 3 мкг/кг, и 2 мкг/кг – у пациентов с сохраненной селезенкой.
В обоих исследованиях значительно большая часть пациентов, получавших ромиплостим, продемонстрировала стойкий ответ в виде увеличения количества тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях после первых 4‑х недель применения ромиплостима количество тромбоцитов поддерживалось на уровне ≥ 50 × 109/л у 50 – 70% пациентов в течение 6‑месячного периода лечения. В группе плацебо в течение 6‑месячного периода лечения только 0 – 7% пациентов смогли достичь тромбоцитарного ответа. Резюме ключевых конечных точек оценки эффективности представлено ниже.
Краткая информация о ключевых результатах по эффективности из плацебо-контролируемых исследований.
| Исследование 1 Пациенты с сохраненной селезенкой | Исследование 2 Пациенты после спленэктомии | Объединенные исследования 1 и 2 | |||
Ромиплостим (n = 41) | Плацебо (n = 21) | Ромиплостим (n = 42) | Плацебо (n = 21) | Ромиплостим (n = 83) | Плацебо (n = 42) | |
Число (%) пациентов со стойким тромбоцитар-ным ответомa | 25 (61%) | 1 (5%) | 16 (38%) | 0 (0%) | 41 (50%) | 1 (2%) |
(95% ДИ) | (45%, 76%) | (0%, 24%) | (24%, 54%) | (0%, 16%) | (38%, 61%) | (0%, 13%) |
p-значение | < 0,0001 | 0,0013 | < 0,0001 | |||
Число (%) пациентов с общим тромбоцитар-ным ответомb | 36 (88%) | 3 (14%) | 33 (79%) | 0 (0%) | 69 (83%) | 3 (7%) |
(95% ДИ) | (74%, 96%) | (3%, 36%) | (63%, 90%) | (0%, 16%) | (73%, 91%) | (2%, 20%) |
p-значение | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
Среднее количество недель с тромбоцитар-ным ответомc | 15 | 1 | 12 | 0 | 14 | 1 |
(СО) | 3,5 | 7,5 | 7,9 | 0,5 | 7,8 | 2,5 |
p-значение | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
Число (%) пациентов, которым требуется экстренная терапияd | 8 (20%) | 13 (62%) | 11 (26%) | 12 (57%) | 19 (23%) | 25 (60%) |
(95% ДИ) | (9%, 35%) | (38%, 82%) | (14%, 42%) | (34%, 78%) | (14%, 33%) | (43%, 74%) |
p-значение | 0,0001 | 0,0001 | 0,0001 | |||
Число (%) пациентов со стойким тромбоцитар-ным ответом при стабильной дозеe | 21 (51%) | 0 (0%) | 13 (31%) | 0 (0%) | 34 (41%) | 0 (0%) |
(95% ДИ) | (35%, 67%) | (0%, 16%) | (18%, 47%) | (0%, 16%) | (30%, 52%) | (0%, 8%) |
p-значение | 0,0001 | 0,0046 | < 0,0001 | |||
a Стойкий тромбоцитарный ответ определяли как число тромбоцитов ≥ 50 × 109/л в течение минимум 6 недель в рамках периода исследования с недели 18 по неделю 25 при отсутствии экстренной терапии в любой момент периода лечения.
b Общий тромбоцитарный ответ определяли как достижение стойкого или транзиторного тромбоцитарного ответа. Транзиторным тромбоцитарным ответом считалось число тромбоцитов ≥ 50 × 109/л в течение минимум 4 недель в рамках периода исследования с недели 2 по неделю 25, но без стойкого тромбоцитарного ответа. Пациент может не иметь еженедельного ответа в течение 8 недель после получения препаратов экстренной терапии.
c Число недель с тромбоцитарным ответом определяли как число недель с уровнем тромбоцитов ≥ 50 × 109/л с недели 2 по неделю 25 исследования. Пациент может не иметь еженедельного ответа в течение 8 недель после получения препаратов экстренной терапии.
d Экстренную терапию определяли как любое лечение, проводимое для повышения уровня тромбоцитов. Пациентов, которым требовались препараты экстренной терапии, не учитывали при подсчете стойкого тромбоцитарного ответа. Экстренная терапия, разрешенная во время исследования, включала в себя ВВИГ, переливание тромбоцитарной массы, анти‑D иммуноглобулин и кортикостероиды.
e Стабильную дозу определяли как дозу, поддерживаемую на уровне ±1 мкг/кг в течение последних 8 недель терапии.
Результаты исследований с участием взрослых пациентов с впервые диагностированной и персистирующей ИТП
Исследование S3 (20080435) представляло собой открытое несравнительное исследование с участием взрослых пациентов с недостаточным ответом (число тромбоцитов: ≤ 30 × 109/л) на терапию первой линии. В исследование было включено 75 пациентов, медиана возраста которых составила 39 лет (диапазон от 19 до 85); 59% пациентов были женщинами.
Медиана времени с момента диагностирования ИТП до включения в исследование составила 2,2 месяца (диапазон от 0,1 до 6,6). У 60% пациентов (n = 45) ИТП наблюдалась на протяжении < 3 месяцев, а у 40% (n = 30) — ≥ 3 месяцев. Медиана количества тромбоцитов на момент скрининга составляла 20 × 109/л. Предыдущие методы лечения ИТП включали применение глюкокортикостероидов, иммуноглобулинов и анти-D иммуноглобулинов. Пациенты, которые в тот момент уже получали лечение ИТП по постоянному графику дозирования, могли продолжать это лечение в течение всего исследования. Допускалось применение экстренной терапии (т. е. применение глюкокортикостероидов, анти-D иммуноглобулинов, дапсона, даназола и азатиоприна, а также внутривенное введение иммуноглобулинов и переливание тромбоцитов).
Пациенты получали однократную подкожную инъекцию ромиплостима один раз в неделю в течение 12 месяцев; индивидуальная доза корректировалась с целью поддержания необходимого числа тромбоцитов (от 50 × 109/л до 200 × 109/л). В ходе исследования медиана еженедельной дозы ромиплостима составляла 3 мкг/кг (от 25-го до 75-го процентиля: 2–4 мкг/кг).
В течение 12-месячного периода лечения у 70 из 75 пациентов (93%), включенных в исследование 20080435, наблюдался тромбоцитарный ответ (≥ 50 × 109/л). Среднее количество месяцев, в течение которых у пациентов наблюдался тромбоцитарный ответ, за 12-месячный период лечения составило 9,2 месяца (95% ДИ: 8,3; 10,1), а медиана — 11 месяцев (95% ДИ: 10; 11). Медиана времени до первого тромбоцитарного ответа по оценке Каплана-Мейера составила 2,1 недели (95% ДИ: 1,1; 3,0). У 24 пациентов (32%) наблюдалась стойкая ремиссия без лечения, которая определялась поддержанием числа тромбоцитов на уровне ≥ 50 × 109/л в течение не менее 6 месяцев без терапии ромиплостимом и какой-либо другой терапии ИТП (сопутствующей или экстренной). Медиана времени до наступления такой ремиссии (поддержание числа тромбоцитов на уровне ≥ 50 × 109/л в течение не менее 6 месяцев) составила 27 недель (диапазон от 6 до 57).
В комплексный анализ эффективности из 9 исследований ИТП (включая исследование S3) были включены данные 277 взрослых пациентов с ИТП продолжительностью ≤ 12 месяцев, получивших минимум одну дозу ромиплостима. Из 277 пациентов, получавших ромиплостим, у 140 пациентов выявлена впервые диагностированная ИТП (ИТП продолжительностью < 3 месяцев), и 137 пациентов имели персистирующую ИТП (ИТП продолжительностью от ≥ 3 до ≤ 12 месяцев). Доля пациентов со стойким тромбоцитарным ответом (число тромбоцитов ≥ 50 × 109/л в течение минимум 6 недель в рамках периода лечения с недели 18 по неделю 25) составила 50% (95% ДИ: 41,4%; 58,6%) у 140 пациентов с впервые диагностированной ИТП и 55% (95% ДИ: 46,7%; 64,0%) у 137 пациентов с персистирующей ИТП. Медиана (Q1, Q3) времени (в процентах), в течение которого наблюдался тромбоцитарный ответ (число тромбоцитов ≥ 50 × 109/л), составила 100,0% (70,3–100,0%) среди пациентов с впервые диагностированной ИТП и 93,5% (72,2–100,0%) среди пациентов с персистирующей ИТП. Кроме того, доля пациентов, нуждавшихся в экстренной терапии, составила 47,4% среди пациентов с впервые диагностированной ИТП и 44,9% среди пациентов с персистирующей ИТП.
Результаты исследований в сравнении со стандартной терапией у пациентов с сохраненной селезенкой
Исследование S4 (20060131) было открытым рандомизированным исследованием продолжительностью 52 недели с участием взрослых пациентов, которые получали ромиплостим или стандартную терапию. На момент включения в исследование медиана времени, в течение которого у пациентов имелся диагноз ИТП, составила 2 года (диапазон от 0,01 до 44,2). В данном исследовании проводилась оценка пациентов с сохраненной селезенкой с ИТП и уровнем тромбоцитов < 50 × 109/л. Ромиплостим вводили 157 пациентам путем подкожной (п/к) инъекции один раз в неделю, начиная с дозы 3 мкг/кг, которую корректировали на всем протяжении исследования в диапазоне от 1 до 10 мкг/кг в целях поддержания количества тромбоцитов на уровне от 50 до 200 × 109/л. 77 пациентов получали стандартную терапию в соответствии со стандартной практикой, принятой в учреждении, или терапевтическими рекомендациями.
Общий процент показаний к спленэктомии составлял 8,9% (14 из 157 пациентов) в группе ромиплостима по сравнению с 36,4% (28 из 77 пациентов) в группе стандартной терапии при относительном риске (ромиплостим против стандартной терапии) 0,17 (95% ДИ: 0,08; 0,35).
Общий процент пациентов с неэффективностью лечения составлял 11,5% (18 из 157 пациентов) в группе ромиплостима по сравнению с 29,9% (23 из 77 пациентов) в группе стандартной терапии при относительном риске (ромиплостим против стандартной терапии) 0,31 (95% ДИ: 0,15; 0,61).
Из 157 пациентов, рандомизированных в группу ромиплостима, три пациента не получали ромиплостим. Из 154 пациентов, получавших ромиплостим, общая средняя экспозиция к ромиплостиму для 154 пациентов составила 52,0 недели, в диапазоне от 2 до 53 недель. Наиболее часто использовали еженедельную дозу в диапазоне 3‑5 мкг/кг (от 25-го до 75-го процентиля соответственно; медиана — 3 мкг/кг).
Из 77 пациентов, рандомизированных в группу стандартной терапии, два пациента не получали стандартной терапии. Из 75 пациентов, получивших минимум одну дозу стандартной терапии, общая средняя экспозиция к стандартной терапии составила 51 неделю, в диапазоне от 0,4 до 52 недель.
Сокращение разрешенной сопутствующей лекарственной терапии ИТП
В обоих плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов пациенты, уже получающие терапию по поводу ИТП по установленной схеме, продолжали применять данные препараты в течение всего периода исследования (кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн). В начале исследования терапию препаратами для лечения ИТП (преимущественно кортикостероиды) получали 21 пациент с сохраненной селезенкой и 18 пациентов, перенесших спленэктомию. У всех пациентов (100%) после спленэктомии, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы кортикостероидов более чем на 25%, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 17% пациентов, получавших плацебо. У 73% пациентов с сохраненной селезенкой, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы более чем на 25%, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 50% пациентов, получавших плацебо (см. раздел 4.5).
Случаи кровотечений
В течение всей клинической программы лечения ИТП у взрослых наблюдалась обратная зависимость между случаями кровотечения и количеством тромбоцитов. Все клинически значимые случаи кровотечений (≥ 3 степени) происходили при уровне тромбоцитов < 30 × 109/л. Все случаи кровотечений ≥ 2 степени происходили при уровне тромбоцитов < 50 × 109/л. Не было выявлено статистически значимых различий в общей частоте возникновения случаев кровотечений среди пациентов, получавших ромиплостим или плацебо.
В двух плацебо-контролируемых исследованиях у 9 взрослых пациентов отмечалось кровотечение, которое было расценено как серьезное, (5 [6,0%] ромиплостим, 4 [9,8%] плацебо; относительный риск [ромиплостим/плацебо] = 0,59; 95% доверительный интервал = (0,15; 2,31)). Случаи кровотечений 2 степени или выше отмечались у 15% пациентов, получавших ромиплостим, и у 34% пациентов, получавших плацебо (относительный риск; [ромиплостим/плацебо] = 0,35; 95% доверительный интервал = (0,14; 0,85)).
Дети
Оценку безопасности и эффективности ромиплостима у детей выполняли в двух плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях: в исследовании S5 (20080279; исследование 3 фазы с длительностью терапии ромиплостимом 24 недели) и исследовании S6 (20060195; исследование 1/2 фазы с длительностью терапии ромиплостимом 12 недель (до 16 недель в случае пациентов с ответом на лечение, переведенных в четырехнедельный период оценки фармакокинетики)).
В оба исследования включались педиатрические пациенты (в возрасте от ≥ 1 года до < 18 лет) с тромбоцитопенией (под которой понимали в обоих исследованиях среднее для 2‑х измерений число тромбоцитов ≤ 30 × 109/л, при этом ни в одном случае число тромбоцитов не должно было быть > 35 × 109/л) при ИТП, не зависимо от того, выполнялась ли им спленэктомия.
В исследовании S5 62 пациента рандомизировали в соотношении 2:1 в группы ромиплостима (n = 42) и плацебо (n = 20) и стратифицировали в одну из трех когорт в зависимости от возраста. Начальная доза ромиплостима составляла 1 мкг/кг. Проводилась коррекция доз для поддержания числа тромбоцитов на уровне 50-200 × 109/л. Наиболее часто используемая недельная доза была равна 3-10 мкг/кг при максимально допустимой дозе в рамках исследования 10 мкг/кг. Препарат вводили в виде однократной подкожной еженедельной инъекции на протяжении 24 недель. Из этих 62 пациентов, у 48 пациентов продолжительность ИТП составляла >12 месяцев (у 32 пациентов, получавших ромиплостим, и у 16 пациентов, получавших плацебо).
В качестве первичной конечной точки была определена частота стойкого ответа: число тромбоцитов ≥ 50 × 109/л в течение минимум 6 недель в рамках периода лечения с недели 18 по неделю 25. В целом, в группе ромиплостима доля пациентов, которые достигли первичной конечной точки, была существенно выше в сравнении с группой плацебо (p = 0,0018). В группе ромиплостима стойкий ответ тромбоцитов был зарегистрирован у 22 пациентов (52%), а в группе плацебо у 2 пациентов (10%): от ≥1 года до < 6 лет 38% против 25%; от ≥6 до < 12 лет 56% против 11%; от ≥12 до < 18 лет 56% против 0.
В подгруппе пациентов с ИТП продолжительностью более 12 месяцев частота стойкого ответа также была значительно выше в группе ромиплостима по сравнению с группой плацебо (p = 0,0022). В общей сложности у 17 пациентов (53,1%) был отмечен стойкий тромбоцитарный ответ в группе ромиплостима по сравнению с 1 пациентом (6,3%) в группе плацебо: от ≥ 1 до < 6 лет 28,6% против 25%; от ≥ 6 до < 12 лет 63,6% против 0%; от ≥ 12 до < 18 лет 57,1% против 0%.
Под комбинированной конечной точкой по оценке геморрагических явлений понимали клинически значимые эпизоды кровотечения или использование средств экстренной терапии для предупреждения клинически значимого геморрагического явления в рамках периода терапии с недели 2 по неделю 25. Под клинически значимым геморрагическим явлением понимали эпизод кровотечения ≥2 степени в соответствии с Общей терминологией и критериями оценки нежелательных явлений (CTCAE) версии 3.0. В группах ромиплостима и плацебо среднее (СО) количество геморрагических явлений составило 1,9 (4,2) и 4,0 (6,9) соответственно при медианном (Q1, Q3) количестве эпизодов кровотечения 0,0 (0, 2) и 0,5 (0, 4,5) соответственно. В подгруппе пациентов с продолжительностью ИТП >12 месяцев, среднее (СО) количество комбинированных конечных точек эпизодов кровотечений составляло 2,1 (4,7) в группе ромиплостима и 4,2 (7,5) в группе плацебо с медианой (Q1, Q3) количества случаев кровотечений 0,0 (0, 2) в группе ромиплостима и 0,0 (0, 4) в группе плацебо. Поскольку результат статистической проверки частоты использования средств экстренной терапии не был значимым, статистической проверки комбинированной конечной точки числа геморрагических явлений не проводили.
В исследовании S6 22 пациента были рандомизированы в соотношении 3:1 в группы ромиплостима (n = 17) и плацебо (n = 5). Дозы повышали с шагом 2 мкг/кг каждые 2 недели для достижения целевого числа тромбоцитов ≥ 50 × 109/л. В группе ромиплостима частота ответа тромбоцитов была статистически значимо выше, чем в группе плацебо (p = 0,0008). Из этих 22 пациентов у 17 продолжительность ИТП составляла > 12 месяцев (14 пациентов получали ромиплостим и 3 пациента получали плацебо). Лечение ромиплостимом привело к статистически значимо более высокой частоте тромбоцитарного ответа по сравнению с плацебо (р = 0,0147).
Педиатрические пациенты, завершившие участие в предыдущем исследовании ромиплостима (в том числе исследование S5), были допущены к участию в исследовании S7 (20090340) – открытом дополнительном исследовании по оценке безопасности и эффективности долгосрочного применения ромиплостима у детей с ИТП.
В данном исследовании приняли участие в общей сложности 66 пациентов, в том числе 54 пациента (82%), завершивших участие в исследовании S5. Из них 65 пациентов (98,5%) получили не менее 1 дозы ромиплостима. Медиана (Q1, Q3) продолжительности лечения составила 135,0 недель (95,0 недель, 184,0 недели). Средняя (Q1, Q3) недельная доза составила 4,82 мкг/кг (1,88 мкг/кг, 8,79 мкг/кг). Медианой (Q1, Q3) наиболее распространенной дозы, которую получали пациенты в течение периода лечения, было 5,0 мкг/кг (1,0 мкг/кг, 10,0 мкг/кг). Из 66 пациентов, включенных в исследование, у 63 пациентов продолжительность ИТП составляла более 12 месяцев. Все 63 пациента получили не менее 1 дозы ромиплостима. Медиана (Q1, Q3) продолжительности лечения составила 138,0 недель (91,1 недели, 186,0 недель). Средняя (Q1, Q3) недельная доза составила 4,82 мкг/кг (1,88 мкг/кг, 8,79 мкг/кг). Медианой (Q1, Q3) наиболее распространенной дозы, которую получали пациенты в течение периода лечения, было 5,0 мкг/кг (1,0 мкг/кг, 10,0 мкг/кг).
На всем протяжении исследования общая частота тромбоцитарного ответа у пациентов (1 или несколько результатов подсчета количества тромбоцитов ≥ 50 × 109/л при отсутствии экстренной терапии) составила 93,8% (n = 61) и была схожей во всех возрастных группах. У всех пациентов медиана количества месяцев (Q1, Q3) с тромбоцитарным ответом составила 30,0 (13,0 месяцев, 43,0 месяца), а медиана времени участия в исследовании (Q1, Q3) – 34,0 месяца (24,0 месяца, 46,0 месяцев). У всех пациентов средний (Q1, Q3) процент месяцев с тромбоцитарным ответом составил 93,33% (67,57%, 100,00%) и был одинаковым во всех возрастных группах.
В подгруппе пациентов с продолжительностью ИТП более 12 месяцев общая посубъектная частота тромбоцитарного ответа составила 93,7% (n = 59) и была схожей во всех возрастных группах. У всех пациентов медиана количества месяцев (Q1, Q3) с тромбоцитарным ответом составила 30,0 (13,0 месяцев, 43,0 месяца), а медиана времени участия в исследовании (Q1, Q3) – 35,0 месяцев (23,0 месяца, 47,0 месяцев). У всех пациентов средний (Q1, Q3) процент месяцев с тромбоцитарным ответом составил 93,33% (67,57%, 100,00%) и был одинаковым во всех возрастных группах.
В общей сложности 31 пациент (47,7%) применял сопутствующую терапию по поводу ИТП в период исследования, в том числе 23 пациента (35,4%) применяли препараты экстренной терапии, и 5 пациентов (7,7%) применяли сопутствующие препараты экстренной терапии в начале исследования. Посубъектная распространенность применения сопутствующей терапии по поводу ИТП на протяжении исследования демонстрировала тенденцию к снижению: с 30,8% (недели с 1 по 12) до < 20,0% (недели с 13 по 240), а затем составила 0% с недели 240 до конца исследования.
В подгруппе пациентов с продолжительностью ИТП более 12 месяцев 29 пациентов (46,0%) применяли сопутствующую терапию по поводу ИТП во время исследования, в том числе 21 пациент (33,3%) применял препараты экстренной терапии, и 5 пациентов (7,9%) применяли сопутствующие препараты экстренной терапии по поводу ИТП в начале исследования. Посубъектная распространенность применения сопутствующей терапии по поводу ИТП на протяжении исследования демонстрировала тенденцию к снижению: с 31,7% (недели с 1 по 12) до < 20,0% (недели с 13 по 240), а затем составила 0% с недели 240 до конца исследования.
Посубъектная распространенность применения препаратов экстренной терапии в течение исследования демонстрировала тенденцию к снижению: с 24,6% (недели с 1 по 12) до < 13,0% (недели с 13 по 216), затем составила 0% после недели 216 до конца исследования. Похожее снижение посубъектной распространенности применения препаратов экстренной терапии в течение исследования наблюдалось в подгруппе пациентов с ИТП длительностью более 12 месяцев: с 25,4% (недели с 1 по 12) до ≤ 13,1% (недели с 13 по 216), затем составила 0% после недели 216 недели до конца исследования.
Исследование S8 (20101221) представляло собой долгосрочное несравнительное открытое многоцентровое исследование фазы 3 с участием 203 детей с ИТП, диагностированной в течение не менее 6 месяцев, ранее прошедших не менее 1 курса лечения ИТП (за исключением терапии ромиплостимом) или не соответствовавших критериям других методов лечения ИТП. Ромиплостим вводился один раз в неделю в виде подкожной инъекции начиная с дозы 1 мкг/кг, которую еженедельно повышали (максимальная доза: 10 мкг/кг) с целью достижения числа тромбоцитов от 50 × 109/л до 200 × 109/л. Медиана возраста пациентов составила 10 лет (диапазон от 1 до 17), а медиана продолжительности лечения — 155,9 недели (диапазон от 8,0 до 163,0).
Среднее (SD) значение и медиана времени (в процентах), в течение которого наблюдался тромбоцитарный ответ (число тромбоцитов ≥ 50 × 109/л), за первые 6 месяцев после начала применения ромиплостима при отсутствии экстренной терапии в последние 4 недели составили 50,57% (37,01) и 50,0% соответственно. В целом 60 пациентов (29,6%) получили экстренную терапию. Проведение экстренной терапии (т. е. применение глюкокортикостероидов, азатиоприна, анти-D иммуноглобулинов и даназола, а также переливание тромбоцитов и внутривенное введение иммуноглобулинов) допускалось.
Также в исследовании S8 у получавших ромиплостим детей с ИТП проводилась оценка костного мозга на предмет накопления ретикулина и коллагена и наличия патологических изменений. Для оценки ретикулина и коллагена использовалась модифицированная шкала Bauermeister, а наличие патологических изменений в костном мозге определялось с помощью цитогенетических исследований и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). В зависимости от когорты, в которую пациенты были распределены при включении в исследование, оценка ретикулина и коллагена в костном мозге у них проводилась через один год (когорта 1) или два года (когорта 2) и сравнивалась с исходными значениями, полученными в начале исследования. Из 79 пациентов, включенных в 2 когорты, у 27 из 30 пациентов (90%) из когорты 1 и у 36 из 49 пациентов (73,5%) из когорты 2 в ходе исследования были получены поддававшиеся оценке биоптаты костного мозга. У 18,5% пациентов (5 из 27) из когорты 1 и 47,2% пациентов (17 из 36) из когорты 2 был зарегистрирован повышенный уровень накопления ретикулина. Ни у одного из пациентов обеих когорт не было выявлено ни коллагенового фиброза, ни патологических изменений в костном мозге, не соответствовавших картине ИТП.
Фармакокинетические свойства
Фармакокинетика ромиплостима основана на мишень-опосредованном распределении препарата, что, вероятно, обусловлено рецепторами к ТПО, расположенными на поверхности тромбоцитов и других клеток тромбоцитарного ростка, таких как мегакариоциты.
Абсорбция
После подкожного введения от 3 до 15 мкг/кг ромиплостима, максимальная концентрация ромиплостима в плазме крови у пациентов с ИТП отмечалась через 7-50 часов (в среднем, через 14 часов). Концентрации препарата в плазме крови варьировали у разных пациентов и не коррелировали с назначенной дозой. Концентрации ромиплостима в плазме крови, вероятно, имеют обратную связь с количеством тромбоцитов.
Распределение
Объем распределения ромиплостима у здоровых добровольцев после внутривенного введения нелинейно снижается от 122; 78,8 до 48,2 мл/кг для внутривенных доз 0,3; 1,0 и 10 мкг/кг соответственно. Такое нелинейное снижение объема распределения соответствует мишень-опосредованному связыванию ромиплостима (рецепторы мегакариоцитов и тромбоцитов), которое может быть насыщенным при более высоких дозах.
Элиминация
Показания
Препарат Энплейт также применяется для лечения детей в возрасте от 1 года с хронической ИТП с сохраненной селезенкой или без нее, которые не ответили на предыдущую терапию кортикостероидами или иммуноглобулинами.
Если улучшение не наступило или Вы чувствуете ухудшение, необходимо обратиться к врачу.
Применение при беременности и кормлении грудью
Неизвестно, проникает ли ромиплостим в грудное молоко. Препарат Энплейт не рекомендован для применения в период грудного вскармливания. При принятии решения о прекращении грудного вскармливания или терапии ромиплостимом следует учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии ромиплостимом для матери.
Прежде чем применять какой-либо лекарственный препарат, проконсультируйтесь с Вашим лечащим врачом.
Противопоказания
Не применяйте препарат Энплейт:
• если у Вас аллергия на ромиплостим или любые другие компоненты препарата (перечисленные в разделе 6 листка-вкладыша);
• если у Вас аллергия на другие лекарственные препараты, которые производятся по ДНК-технологии с применением бактерии Escherichia coli (E. coli).
Дети и подростки
Препарат Энплейт не рекомендован для применения у детей в возрасте до 1 года.
Побочные действия
Подобно всем лекарственным препаратам данный препарат может вызвать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.
Наиболее серьезные нежелательные реакции, которые могут возникать при применении препарата Энплейт, перечислены ниже:
Частые — могут возникать не более чем у 1 из 10 человек (могут выявляться при проведении анализов крови и мочи):
- низкое количество тромбоцитов в крови (рецидив тромбоцитопении и кровотечения после прекращения лечения);
- повышенное количество тромбоцитов в крови, которое может увеличить риск свертывания крови (тромботические/тромбоэмболические осложнения);
Частые — могут возникать не более чем у 1 из 10 человек
- нарушения со стороны костного мозга, в том числе увеличение количества волокон костного мозга (увеличение уровня отложений ретикулина);
Нечастые — могут возникать не более чем у 1 из 10 человек (могут выявляться при проведении анализов крови и мочи):
- количество тромбоцитов в крови может подняться до очень высокого уровня (передозировка), что может увеличить риск свертывания крови; или количество тромбоцитов может снизиться (недостаточная доза), что может увеличить риск кровотечения (ошибки при применении препарата);
Частота неизвестна — исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно:
- увеличение количества бластных клеток и ухудшение миелодисплатического синдрома до острого миелоидного лейкоза, который является типом злокачественного заболевания крови (прогрессирование имеющегося миелодисплатического синдрома до острого миелоидного лейкоза).
Если у вас развился какой-либо из перечисленных выше симптомов, немедленно прекратите применение препарата Энплейт и обратитесь к врачу, или обратитесь за медицинской помощью.
Возможные нежелательные реакции у взрослых пациентов с ИТП
Очень частые — могут возникать более чем у 1 из 10 человек:
- головная боль;
- гиперчувствительность (аллергическая реакция);
- инфекция верхних дыхательных путей.
Частые — могут возникать не более чем у 1 из 10 человек:
- нарушение сна (бессонница);
- головокружение;
- ощущение покалывания или онемения в кистях и стопах (парестезия);
- мигрень;
- покраснение кожи (приливы крови);
- тромбоз легочной артерии (легочная эмболия);
- тошнота;
- диарея;
- боль в животе;
- нарушенное пищеварение (диспепсия);
- запор;
- кожный зуд (зуд);
- подкожное кровоизлияние (экхимоз);
- кровоподтеки (ушибы);
- сыпь;
- боль в суставах (артралгия);
- боль или слабость в мышцах (миалгия);
- боль в кистях и стопах;
- мышечные спазмы;
- боль в спине;
- боль в костях;
- утомляемость (усталость);
- реакции в месте инъекции;
- отек кистей и стоп (периферический отек);
- гриппоподобные симптомы (гриппоподобное заболевание);
- боль;
- слабость (астения);
- повышение температуры тела (пирексия);
- озноб;
- ушибы;
- отек лица, губ, рта, языка или горла, который может препятствовать глотанию или дыханию (ангионевротический отек);
- гастроэнтерит;
- ощущение сильного сердцебиения;
- воспаление придаточных пазух носа (синусит);
- воспаление путей, по которым воздух попадает в легкие (бронхит).
Частые — могут возникать не более чем у 1 из 10 человек (могут выявляться при проведении анализов крови и мочи):
- анемия.
Нечастые — могут возникать не более чем у 1 из 100 человек:
- недостаточность костного мозга, заболевание костного мозга, приводящее к образованию рубцов (миелофиброз), увеличение селезенки (спленомегалия), вагинальное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение в ротовой полости, кровоизлияние в месте инъекции;
- сердечный приступ (инфаркт миокарда), повышенная частота сердечных сокращений;
- головокружение или ощущение головокружения (вертиго);
- проблемы с глазами, в том числе глазное кровоизлияние (кровоизлияние в конъюнктиву), затрудненная фокусировка или помутнение в поле зрения (нарушение аккомодации, застойный диск или нарушения со стороны глаз), слепота, зуд в глазу, повышенное слезотечение, расстройство зрения;
- проблемы с пищеварительной системой, в том числе рвота, запах изо рта, затрудненное глотание (дисфагия), нарушеное пищеварение или изжога (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь), кровь в кале (гематохезия), дискомфорт в области живота, язвы или волдыри в полости рта (стоматит), изменение окраски зубов;
- снижение массы тела, увеличение массы тела, непереносимость алкоголя, потеря аппетита (анорексия или снижение аппетита), обезвоживание;
- общее чувство недомогания, боль в грудной клетке, раздражительность, отечность лица (отек лица), ощущение жара, повышенная температура тела, ощущение тревоги;
- грипп, местная инфекция, воспаление носовых ходов и горла (назофарингит);
- проблемы с носом и горлом, в том числе кашель, насморк (ринорея), сухость в горле, одышка или затрудненное дыхание (диспноэ), заложенность носа, боль при дыхании;
- болезненность и отечность суставов вследствие воздействия мочевой кислоты, которая образуется при реакциях распада в процессе пищеварения (подагра);
- напряженность мышц, мышечная слабость, боль в области плеча, подергивание мышц;
- проблемы с нервной системой, в том числе непроизвольные сокращения мышц (клонус), расстройство вкуса (дисгевзия), ослабление вкусового восприятия (гипогевзия), снижение чувствительности, в особенности кожи (гипестезия), нарушения функционирования нервов в руках и ногах (периферическая нейропатия), попадание тромба в поперечный синус (тромбоз поперечного синуса);
- депрессия, необычные сновидения;
- выпадение волос (алопеция), чувствительность к свету (реакция фоточувствительности), угри, кожная аллергическая реакция при контакте с аллергеном (контактный дерматит), сыпь и волдыри на коже (экзема), сухая кожа, покраснение на коже (эритема), усиленное шелушение кожи (эксфолиативная сыпь), аномальный рост волос, утолщение и зуд кожи из-за расчесывания (пруриго), подкожное кровоизлияние или кровотечение (пурпура), папулезная сыпь, зудящая кожная сыпь, генерализованная зудящая сыпь (крапивница), кожные узелки, необычный запах тела;
- проблемы с циркуляцией крови, в том числе образование тромбов в вене внутри печени (тромбоз воротной вены), тромбоз глубоких вен, низкое артериальное давление (гипотензия), высокое артериальное давление, закупорка кровеносных сосудов (эмболия периферической артерии), снижение кровотока в кистях, голеностопах или стопах (периферическая ишемия), отечность вен и образование в них тромбов, что иногда сопровождается особой болезненностью при касании вен (флебит или поверхностных тромбофлебит), образование тромбов (тромбоз);
- редкий синдром, при котором периодически возникает жгучая боль в стопах и кистях, сопровождаемая покраснением и повышением их температуры (эритромелалгия).
Нечастые — могут возникать не более чем у 1 из 10 человек (могут выявляться при проведении анализов крови и мочи):
- редкий тип анемии, при котором снижается уровень эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов (апластическая анемия);
- повышенное количество лейкоцитов (лейкоцитоз);
- изменения результатов некоторых анализов крови (повышение уровня трансаминаз, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови);
- рак лейкоцитов (множественная миелома);
- белок в моче.
Возможные нежелательные реакции у детей с ИТП
Очень частые — могут возникать более чем у 1 из 10 человек:
- инфекция верхних дыхательных путей;
- боль во рту и горле (боль в ротоглотке);
- ринит (зуд, насморк или заложенность носа);
- кашель;
- боль в верхних отделах живота;
- диарея;
- сыпь;
- повышение температуры тела (пирексия);
- кровоподтеки (ушибы).
Частые — могут возникать не более чем у 1 из 10 человек:
- гастроэнтерит;
- боль и дискомфорт в горле при глотании (фарингит);
- воспаление глаза (конъюнктивит);
- ушная инфекция;
- воспаление придаточных пазух носа (синусит);
- отек конечностей, кистей или стоп;
- подкожное кровоизлияние или кровотечение (пурпура);
- зудящая сыпь (крапивница).
Нечастые — могут возникать не более чем у 1 из 100 человек:
- повышенное количество тромбоцитов (тромбоцитоз).
Взаимодействие
Если Вы также принимаете лекарственные препараты, препятствующие образованию тромбов (антикоагулянты или антиагреганты), риск возникновения кровотечений повышается. Лечащий врач обсудит это с Вами.
Если Вы принимаете кортикостероиды, даназол и (или) азатиоприн для лечения ИТП, на время применения препарата Энплейт можно либо снизить дозу этих препаратов, либо отменить их.
Как принимать, курс приема и дозировка
Всегда применяйте препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача.
При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом.
Применение у взрослых и детей (в возрасте от 1 года до 17 лет)
Рекомендуемая доза
Начальная доза составляет 1 микрограмм препарата Энплейт на килограмм массы тела (один раз в неделю). Ваш лечащий врач сообщит Вам, какое количество препарата необходимо получать. Для повышения количества тромбоцитов инъекции препарата Энплейт следует выполнять один раз в неделю. Ваш лечащий врач будет регулярно брать образцы крови для оценки тромбоцитарного ответа. При необходимости доза будет корректироваться.
Когда количество тромбоцитов будет под контролем, лечащий врач продолжит регулярно проверять Вашу кровь. Доза может быть скорректирована в целях поддержания необходимого количества тромбоцитов на протяжении длительного времени.
Применение у детей (в возрасте от 1 года до 17 лет)
Помимо определения количества тромбоцитов, для корректировки дозы лечащий врач также будет регулярно измерять массу тела.
Путь и (или) способ введения
Препарат Энплейт применяется под непосредственным наблюдением лечащего врача, тщательно следящего за тем, какую дозу Вы получаете.
Препарат Энплейт вводится один раз в неделю в виде подкожной инъекции.
Если Вы применили препарата Энплейт больше, чем следовало
Лечащий врач убедится, что Вы получаете правильную дозу препарата Энплейт. В случае применения большей дозы препарата Энплейт у Вас может не возникнуть каких-либо физических симптомов, однако количество тромбоцитов может стать очень высоким, что приведет к увеличению риска образования тромбов. Таким образом, при возникновении у лечащего врача подозрения на применение большей дозы препарата Энплейт рекомендуется следить за появлением любых признаков или симптомов нежелательных реакций и незамедлительно получить соответствующее лечение.
Если Вы применили препарата Энплейт меньше, чем следовало
Лечащий врач убедится, что Вы получаете правильную дозу препарата Энплейт. В случае применения меньшей дозы препарата Энплейт у Вас может не возникнуть каких-либо физических симптомов, однако количество тромбоцитов может снизиться, что приведет к увеличению риска кровотечения. Таким образом, при возникновении у лечащего врача подозрения на применение меньшей дозы препарата Энплейт рекомендуется следить за появлением любых признаков и симптомов нежелательных реакций и незамедлительно получить соответствующее лечение.
Если Вы забыли применить препарат Энплейт
Если Вы пропустили дозу препарата Энплейт, Ваш лечащий врач договорится с Вами о времени введения следующей дозы.
Если Вы прекратили применение препарата Энплейт
При прекращении применения препарата Энплейт возможен рецидив тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов). Ваш лечащий врач решит, можете ли Вы прекратить применение препарата Энплейт.
При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к Вашему лечащему врачу.
Передозировка
В случае передозировки количество тромбоцитов может повышаться и привести к тромбоэмболическим осложнениям. Если количество тромбоцитов возрастает стремительно, следует прекратить прием препарата Энплейт и далее тщательно наблюдать за уровнем тромбоцитов. Возобновление приема препарата возможно только согласно рекомендациям по способу применения и дозировке.
Описание
Принцип работы препарата Энплейт заключается в стимуляции костного мозга (кроветворного органа внутри костей, вырабатывающего клетки крови) с целью увеличения количества тромбоцитов. Такая стимуляция должна способствовать предотвращению появления гематом и предупреждать кровотечения на фоне ИТП.
Специальные указания
Перед применением препарата Энплейт проконсультируйтесь с Вашим лечащим врачом, работником аптеки или медицинской сестрой:
- Если у Вас повышен риск образования тромбов или это явление распространено в Вашей семье.
Следующие факторы также повышают риск образования тромбов:
- проблемы с печенью;
- пожилой возраст (≥ 65 лет);
- прикованность к постели;
- злокачественные новообразования;
- прием противозачаточных таблеток или получение заместительной гормональной терапии;
- недавнее оперативное вмешательство или получение травмы;
- ожирение (избыточная масса тела);
- курение.
При очень высоком количестве тромбоцитов эти факторы могут увеличить риск образования тромбов. Ваш лечащий врач скорректирует дозу препарата Энплейт, чтобы исключить чрезмерное повышение количества тромбоцитов.
- При прекращении применения препарата Энплейт возможен рецидив тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов). В случае отмены препарата Энплейт потребуется следить за уровнем тромбоцитов. Кроме того, Ваш лечащий врач обсудит с Вами меры предосторожности, которые необходимо соблюдать.
Прослеживаемость
Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо точно документировать наименование и номер серии применяемого препарата.
Изменения в костном мозге (повышение концентрации ретикулина и возможный фиброз костного мозга)
Длительное применение препарата Энплейт может стать причиной изменений в костном мозге. Эти изменения могут привести к появлению аномальных клеток крови или снижению продукции клеток крови. Легкая форма этих изменений в костном мозге, характеризуемая повышением концентрации ретикулина, отмечалась в клинических исследованиях препарата Энплейт. Неизвестно, прогрессируют ли эти изменения до более тяжелой формы (фиброза). Признаками изменений в костном мозге могут быть отклонения, выявленные при проведении анализов крови. Ваш лечащий врач определит, означают ли отклонения в результатах анализов крови, что требуется провести исследования костного мозга или прекратить применение препарата Энплейт.
Ошибки при применении препарата
Медицинские ошибки при применении препарата Энплейт могут заключаться во введении слишком большой или недостаточной дозы. Необходимо соблюдать рекомендации по расчету и коррекции дозы.
Введение слишком высоких доз препарата может привести к чрезмерному увеличению количества тромбоцитов, которое может вызвать тромботические/тромбоэмболические осложнения. При чрезмерном увеличении количества тромбоцитов необходимо прекратить применение препарата Энплейт, необходимо контролировать количество тромбоцитов.
Введение недостаточной дозы может привести к образованию меньшего, чем ожидалось, количества тромбоцитов и вероятности возникновения кровотечения. Рекомендуется контролировать количество тромбоцитов при применении препарата Энплейт.
Прогрессирование злокачественных заболеваний крови
Ваш лечащий врач может решить провести биопсию костного мозга, если посчитает это необходимым для подтверждения диагноза ИТП и исключения других заболеваний, таких как миелодиспластический синдром (МДС). При применении препарата Энплейт на фоне МДС количество бластных клеток может увеличиться, а МДС трансформироваться в острый миелоидный лейкоз (тип злокачественного заболевания крови).
Потеря ответа на терапию ромиплостимом
В случае потери или отсутствия тромбоцитарного ответа на терапию ромиплостимом Ваш лечащий врач установит соответствующие причины, в том числе определит, повышен ли уровень отложений ретикулина в костном мозге и вырабатывает ли Ваш организм антитела, нейтрализующие активность ромиплостима.
Влияние на красные и белые клетки крови
Во время применения ромиплостима возможно изменение количества красных (уменьшение) и белых (увеличение) клеток крови. Лечащий врач может рекомендовать Вам регулярно сдавать кровь для контроля данных параметров.
Управление транспортными средствами и работа с механизмами
Прежде чем начать управление транспортными средствами и работу с механизмами, поговорите с Вашим лечащим врачом, поскольку некоторые нежелательные реакции на препарат (например, приступы головокружения) могут влиять на способность выполнять соответствующие действия безопасным образом.
Форма выпуска
Восстановленный препарат: прозрачная, бесцветная жидкость, практически свободная от включений.
Флакон объемом 5 мл из стекла I гидролитического класса с 13-мм эластомерной пробкой, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым колпачком.
По 1 маркированному флакону объемом 5 мл помещают в контурную ячейковую упаковку. Одну контурную ячейковую упаковку помещают в картонную пачку вместе с листком-вкладышем. На каждую пачку наклеивают две прозрачные защитные этикетки для контроля первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.
Условия хранения
Не применяйте препарат после истечения срока годности, указанного на картонной пачке и этикетке флакона после фразы «Годен до:». Датой истечения срока годности является последний день указанного месяца.
Храните при температуре от 2 до 8 °C.
Не замораживать.
Храните в оригинальной упаковке (картонной пачке) для защиты от света.
Препарат может храниться вне холодильника в течение 30 дней при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке (пачке картонной).
После разведения: в течение 24 часов при температуре 25 °С или в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке (пачке картонной) для защиты от света.
Не выбрасывайте никакие лекарственные препараты в канализацию или вместе с бытовыми отходами. Уточните у работника аптеки как избавиться от препаратов, которые больше не потребуются. Эти меры позволят защитить окружающую среду.