на 1 таблетку 5 мг + 4 мг/10 мг + 4 мг/5 мг + 8 мг/10 мг + 8 мг

Действующие вещества:

Амлодипина безилат (амлодипина бесилат) 6,935 мг/13,870 мг/6,935 мг/13,870 мг, эквивалентно амлодипину 5 мг/10 мг/5 мг/10 мг

Периндоприла эрбумин А субстанция - гранулы 21,000 мг/21,000 мг/42,000 мг/42,000 мг, содержит периндоприла эрбумина 4 мг/4 мг/8 мг/8 мг

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, натрия гидрокарбонат, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат

гипотензивное комбинированное средство (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента [АПФ] + блокатор «медленных» кальциевых каналов [БМКК])

Фармакодинамика

Амлодипин

Амлодипин – БМКК, производное дигидропиридина. Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки.

Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим воздействием на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Детальный механизм, посредством которого амлодипин осуществляет антиангинальное действие, не вполне установлен, но известно, что амлодипин уменьшает общую ишемическую нагрузку посредством двух действий:

• вызывает расширение периферических артериол, уменьшая общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) (постнагрузку). Поскольку частота сердечных сокращений (ЧСС) при этом не изменяется, потребность миокарда в кислороде снижается;
• вызывает расширение коронарных артерий и артериол как в ишемизированной, так и в интактной зонах. Их дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) прием амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления (АД) в положении «стоя» и «лежа» в течение 24 часов. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно.

У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз в сутки увеличивает общее время физической нагрузки, увеличивает время до развития приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента ST на 1 мм, а также снижает частоту приступов стенокардии и потребление нитроглицерина под язык.

Амлодипин не оказывает неблагоприятных метаболических эффектов и не влияет на концентрацию липидов плазмы крови.

Препарат может применяться у пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

Результаты оценки эффективности свидетельствуют о том, что прием амлодипина характеризуется меньшим количеством случаев госпитализации по поводу стенокардии и проведения процедур реваскуляризации у пациентов с ИБС.

Периндоприл

Периндоприл – ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II. АПФ, или кининаза II, является экзопептидазой, которая осуществляет как превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, так и распад брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида.

Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, подавление АПФ сопровождается повышением активности как циркулирующей, так и тканевой калликреин-кининовой системы, при этом также активируется система простагландинов.

Периндоприл оказывает терапевтическое действие благодаря активному метаболиту, периндоприлату. Другие метаболиты не оказывают ингибирующего действия на АПФ в условиях in vitro.

Артериальная гипертензия

Периндоприл является препаратом для лечения АГ любой степени тяжести. На фоне его применения отмечается снижение как систолического, так и диастолического АД в положении «лежа» и «стоя».

Периндоприл уменьшает ОПСС, что приводит к снижению АД и улучшению периферического кровотока без изменения ЧСС.

Как правило, прием периндоприла увеличивает почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) при этом не изменяется.

Антигипертензивное действие препарата достигает максимума через 4-6 часов после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 часов.

Антигипертензивное действие через 24 часа после однократного приема внутрь составляет около 87-100 % от максимального антигипертензивного эффекта.

Снижение АД достигается достаточно быстро. Терапевтический эффект наступает менее чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение лечения не вызывает эффекта «рикошета».

Периндоприл оказывает сосудорасширяющее действие, способствует восстановлению эластичности крупных артерий и структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Стабильная ИБС

Эффективность применения периндоприла у пациентов (12218 пациентов старше 18 лет) со стабильной ИБС без клинических симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) изучалась в ходе 4-летнего исследования. 90 % участников исследования ранее перенесли острый инфаркт миокарда и/или процедуру реваскуляризации.

Большинство пациентов получали помимо исследуемого препарата стандартную терапию, включая антиагреганты, гиполипидемические средства и бета-адреноблокаторы. В качестве основного критерия эффективности была выбрана комбинированная конечная точка, включающая сердечно-сосудистую смертность, нефатальный инфаркт миокарда и/или остановку сердца с успешной реанимацией.

Терапия периндоприлом третбутиламином в дозе 8 мг/сут 1 раз в день (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) приводила к существенному снижению абсолютного риска в отношении комбинированной конечной точки на 1,9 % у пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда и/или процедуру реваскуляризации, снижение абсолютного риска составило 2,2 % по сравнению с группой плацебо.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются данные клинических исследований комбинированной терапии с применением ингибитора АПФ и антагониста рецептора ангиотензина II (АРА II).

Противопоказано применение ингибиторов АПФ в сочетании с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией. Имеются данные клинического исследования по изучению положительного влияния от добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и/или хроническим заболеванием почек, или кардиоваскулярным заболеванием, либо имеющих сочетание этих заболеваний. Исследование было прекращено досрочно в связи с возросшим риском возникновения неблагоприятных исходов. Кардиоваскулярная смерть и инсульт отмечались чаще в группе пациентов, получающих алискирен, по сравнению с группой плацебо; также нежелательные явления и серьезные нежелательные явленияособого интереса (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) регистрировались чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Амлодипин + периндоприл

Эффективность при длительном применении амлодипина в комбинации с периндоприлом и атенолола в комбинации с бендрофлуметиазидом у пациентов в возрасте от 40 до 79 лет с АГ и, по меньшей мере, с тремя из перечисленных дополнительных факторов риска: гипертрофия левого желудочка по данным ЭКГ или эхокардиографии, сахарный диабет 2 типа, атеросклероз периферических артерий, ранее перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака, мужской пол, возраст 55 лет и старше, микроальбуминурия или протеинурия, курение, общий холестерин/холестерин липопротеидов высокой плотности ≥ 6, раннее развитие ИБС у ближайших родственников изучалась в исследовании ASCOT-BPLA.

Основной критерий оценки эффективности – комбинированный показатель частоты нефатального инфаркта миокарда (в том числе безболевого) и летальных исходов ИБС.

Частота осложнений, предусмотренных основным критерием оценки, в группе амлодипин/периндоприл была на 10 % ниже, чем в группе атенолол/бендрофлуметиазид, однако это различие не было статистически достоверным. В группе амлодипин/периндоприл отмечалось достоверное снижение частоты осложнений, предусмотренных дополнительными критериями эффективности (кроме фатальной и нефатальной сердечной недостаточности).

Фармакокинетика

Величина абсорбции амлодипина и периндоприла при применении комбинированного лекарственного препарата Дальнева^® существенно не отличается от таковой при примененииих в качестве монопрепаратов.

Амлодипин

После приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность амлодипина.

Максимальная концентрация (С_max) амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 часов после приема препарата внутрь. Абсолютная биодоступность составляет 64-80 %. Объем распределения – примерно 21 л/кг. В исследованияхin vitroбыло показано, что около 97,5 % циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы крови.

Конечный период полувыведения (Т_½) из плазмы крови составляет 35-50 часов, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки.

Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, при этом 10 % принятой дозы амлодипина выводится в неизмененном виде и 60 % почками – в виде метаболитов. Амлодипин не выводится из организма посредством диализа.

Время достижения С_max(ТС_max) амлодипина в плазме крови не различаетсяу пациентов пожилого возраста и более молодого возраста. Упациентов пожилого возраста отмечается замедление клиренса амлодипина, что приводит к увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC). Увеличение AUC и Т_½ у пациентов с ХСН соответствует предполагаемой величине для данной возрастной группы.

У пациентов с нарушением функции почек изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Возможно незначительное удлинение Т_½.

Данные о применении амлодипина пациентами с печеночной недостаточностью ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается снижение клиренса амлодипина, что приводит к удлинению Т_½ и увеличению AUC приблизительно на 40-60 %.

Периндоприл

После приема внутрь периндоприл быстро всасывается и достигает С_maxв плазме крови в течение 1 часа. Т_½ периндоприла из плазмы крови составляет приблизительно 1 час.

Периндоприл не обладает фармакологической активностью, является пролекарством. Приблизительно 27 % от общего количества, принятого внутрь периндоприла, попадает в кровоток в виде активного метаболита – периндоприлата. Помимо периндоприлата образуются еще 5 метаболитов, не обладающих фармакологической активностью. С_max в плазме крови достигается через 3-4 часа после приема внутрь.

Прием пищи уменьшает биодоступность периндоприла, поэтому препарат следует принимать 1 раз в сутки, утром, перед приемом пищи.

Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от величины принятой внутрь дозы.

Объем распределения свободного периндоприлата составляет примерно 0,2 л/кг. Связь периндоприлата с белками плазмы крови (в основном с АПФ) составляет 20 % и зависит от его концентрации. Периндоприлат выводится почками, Т_½ несвязанной фракции составляет примерно 17 часов, поэтому равновесное состояние достигается в течение 4-х суток после приема внутрь.

Выведение периндоприлата замедлено у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной и почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»), поэтому наблюдение за такими пациентами должно включать в себя регулярный контроль концентрации креатинина и содержания калия в плазме крови.

Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла нарушена у пациентов с циррозом печени: его печеночный клиренс уменьшается в 2 раза. Тем не менее, количество образующегося периндоприлата не уменьшается, поэтому не требуется коррекции дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Артериальная гипертензия и/или ишемическая болезнь сердца: стабильная стенокардия напряжения у пациентов, которым требуется терапия периндоприлом и амлодипином.

Препарат Дальнева^® противопоказан при беременности.

Препарат Дальнева^® не рекомендован для применения в период грудного вскармливания. Необходимо оценить значимость терапии для матери, чтобы принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата.

Беременность

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина при беременности не установлена.

В экспериментальных исследованиях на животных фетотоксическое и эмбриотоксическое действие препарата установлены при применении его в высоких дозах. Применение при беременности возможно только в случае отсутствия более безопасной альтернативы, и когда заболевание несет больший риск для матери и плода.

Периндоприл

Применение ингибиторов АПФ не рекомендовано к применению в I триместре беременности (см. раздел «Особые указания»). Применение ингибиторов АПФ противопоказано во II и III триместрах беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

В настоящий момент нет неопровержимых эпидемиологических данных о тератогенном риске при приеме ингибиторов АПФ в I триместре беременности. Однако небольшое увеличение риска возникновения нарушений развития плода исключить нельзя. При планировании беременности следует отменить препарат Дальнева^® и назначить другие гипотензивные средства, разрешенные для применения при беременности. При установлении беременности следует немедленно прекратить терапию ингибиторами АПФ и, при необходимости, назначить другую терапию.

Известно, что воздействие ингибиторов АПФ на плод во II и III триместрах беременности может приводить к нарушению его развития (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если пациентка получала ингибиторы АПФ во II или III триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование для оценки состояния костей черепа и функции почек плода/ребенка.

Новорожденные, матери которых получали ингибиторы АПФ во время беременности, должны находиться под тщательным медицинским контролем из-за риска развития артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Период грудного вскармливания

Амлодипин

Амлодипин выделяется с грудным молоком. Доля материнской дозы, полученной младенцем, была оценена с межквартильным диапазоном 3-7 %, но не более 15 %. О влиянии амлодипина на новорожденных неизвестно. Решение о продолжении/прекращении терапии или грудного вскармливания следует принимать, учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу от приема амлодипина для матери.

Периндоприл

Вследствие отсутствия информации, касающейся применения периндоприла в период кормления грудью, прием периндоприла не рекомендован, предпочтительнее придерживаться в период кормления грудью альтернативного лечения с более изученным профилем безопасности, особенно при вскармливании новорожденных или недоношенных детей.

• Повышенная чувствительность к периндоприлу или другим ингибиторам АПФ, амлодипину и другим производным дигидропиридина, а также к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

• Ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе (в том числе на фоне приема других ингибиторов АПФ).
• Наследственный/идиопатический ангионевротический отек.
• Одновременное применение с алискиреном и лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).
• Одновременное применение с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией (см. раздел «Особые указания»).

·         Одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека.

             Экстракорпоральная терапия, ведущая к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

• Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особые указания»).

• Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.).
• Шок (включая кардиогенный).
• Обструкция выходного тракта левого желудочка (например, клинически значимый стеноз аорты).
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

• Почечная недостаточность (клиренс креатинина [КК] менее 60 мл/мин).
• Беременность и период грудного вскармливания.

• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Амлодипин

Нерекомендуемые сочетания лекарственных средств

Дантролен (внутривенное введение)

У лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и внутривенного введения дантролена, сопровождавшиеся гиперкалиемией. Вследствие риска развития гиперкалиемии следует исключить одновременный прием БМКК, в том числе амлодипина, у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Сочетания лекарственных средств, требующие особого внимания

Индукторы изофермента CYP3A4: при одновременном применении с индукторами изофермента CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому необходимо контролировать АД и корректировать дозу как во время, так и после их одновременного применения, особенно в случае применения с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, препараты Зверобоя продырявленного).

Ингибиторы изофермента CYP3A4: одновременный прием амлодипина и мощных, либо умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты группы азолов, макролиды, например, эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина в плазме крови. Клинические проявления указанных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В связи с чем может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы.

У пациентов, принимающих амлодипин одновременно с кларитромицином, повышен риск развития артериальной гипотензии. Следует проводить тщательное наблюдение за состоянием пациентов, принимающих периндоприл одновременно с кларитромицином.

Сочетания лекарственных средств, требующие внимания

Амлодипин усиливает антигипертензивное действие гипотензивных препаратов.

Такролимус: существует риск увеличения сывороточной концентрации такролимуса при одновременном применении с амлодипином. Во избежание развития токсических эффектов такролимуса при одновременном применении этих препаратов требуется мониторинг сывороточной концентрации такролимуса и коррекция его дозы при необходимости.

Циклоспорин: исследования по изучению взаимодействия циклоспорина с амлодипином у здоровых добровольцев или других групп населения не проводились, за исключением пациентов, перенесших трансплантацию почки, у которых отмечалась вариабельность повышения наименьших концентраций циклоспорина в плазме крови (в среднем от 0 % до 40 %). Следует рассмотреть возможность контроля сывороточной концентрации циклоспорина у пациентов после трансплантации почки при одновременном применениис амлодипином. При необходимости доза циклоспорина должна быть снижена.

Симвастатин: при одновременном применении нескольких доз амлодипина по 10 мг и симвастатина 80 мг было отмечено увеличение экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с изолированным приемом симвастатина. У пациентов, принимающих препарат Дальнева^® в дозировке 10 мг + 4 мг или 10 мг + 8 мг, следует ограничить прием симвастатина до 20 мг в сутки.

Одновременный прием амлодипина и употребление грейпфрутов или грейпфрутового сока не рекомендуется, в связи с возможным повышением биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что в свою очередь может привести к усилению эффектов снижения АД.

Ингибиторы тTOR(mammalianTargetofRapamycin – мишень рапамицина млекопитающих): ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, представляют собой субстраты изофермента CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию.

Кларитромицин: кларитромицин является ингибитором изофермента CYP3A4. Существует повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, одновременно применяющих кларитромицин с амлодипином. Тщательное наблюдение пациентов рекомендуется при одновременном применении амлодипина с кларитромицином.

Одновременное применение бета-адреноблокаторов (бисопролол, метопролол) и альфа- и бета-адреноблокатора карведилола при ХСН: повышает риск развития артериальной гипотензии и ухудшения течения ХСН у пациентов с неконтролируемой или латентнопротекающей ХСН (усиление инотропного эффекта). Кроме этого, бета-адреноблокаторы могут уменьшить чрезмерную рефлекторную сердечную симпатическую активацию на фоне сопутствующей ХСН.

При одновременном применении амлодипин может повышать системную экспозицию тасонермина в плазме крови. В таких случаях необходим регулярный контроль концентрации тасонермина в плазме крови и коррекция дозы при необходимости.

Другие комбинации лекарственных средств

Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.

При одновременном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

В ходе клинических исследований лекарственных взаимодействий амлодипин не оказывал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина.

Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.

Периндоприл

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС в результате одновременного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с ситуациями, когда применяется только один препарат, воздействующий на РААС (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»,«Противопоказания», «Особые указания»).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию

Некоторые препараты могут увеличивать риск развития гиперкалиемии: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, АРА II, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), гепарин, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм, в том числе фиксированная комбинация триметоприма и сульфаметоксазола (ко-тримоксазол). Сочетание этих препаратов повышает риск развития гиперкалиемии.

Циклоспорин: при одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином возможно развитие гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Гепарин: возможное повышение содержания калия в сыворотке крови. Рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Одновременное применение противопоказано

Алискирен и лекарственные препараты, содержащие алискирен

Одновременное применение ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренным или тяжелым нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. (см. раздел «Противопоказания»). Возрастает риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Экстракорпоральная терапия

Экстракорпоральные методы лечения, ведущие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием некоторых высокопроточных мембран (например, полиакрилонитриловых), или аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата, противопоказаны из-за увеличения риска развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если пациенту необходима экстракорпоральная терапия, следует рассмотреть возможность использования другого типа диализной мембраны или другого класса гипотензивных препаратов.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 часов после отмены ингибиторов АПФ.

Нерекомендуемые сочетания лекарственных средств

Алискирен и лекарственные препараты, содержащие алискирен

У пациентов, не имеющих сахарного диабета или нарушения функции почек, возможно повышение риска гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Одновременное назначение ингибиторов АПФ и АРА II

По имеющимся литературным данным, у пациентов с установленным диагнозом атеросклероза, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременный прием ингибиторов АПФ и АРА II приводит к увеличению частоты развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с ситуациями, когда применяется только один препарат, воздействующий на РААС. Применение двойной блокады РААС (например, одновременный прием ингибиторов АПФ и АРА II) должно быть ограничено единичными случаями со строгим контролем функции почек, содержания калия в плазме крови и АД (см. раздел «Особые указания»).

Эстрамустин

Одновременное применение эстрамустина с ингибиторами АПФ сопровождается повышенным риском развития ангионевротического отека.

Ко-тримоксазол (триметоприм + сульфаметоксазол)

При одновременном применении с ко-тримоксазолом (триметоприм + сульфаметоксазол) может повышаться риск развития гиперкалиемии (см. раздел «Особые указания»). Калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, амилорид) и соли калия

Обычно содержание калия в плазме крови остается в пределах нормы, при этом у некоторых пациентов, получаюших ингибиторы АПФ, может развиться гиперкалиемия. Применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, триамтерена, эплеренона или амилорида), калийсодержащих заменителей поваренной соли, других препаратов, способствующих повышению содержания калия в плазме крови может привести к значительному увеличению содержания калия в сыворотке крови. Следует также соблюдать осторожность при одновременном назначении периндоприла c другими препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм + сульфаметоксазол), так как известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, такой как амилорид. Поэтому одновременное применение периндоприла с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если, тем не менее, одновременное применение показано, следует применять с соблюдением мер предосторожности и регулярным контролем содержания калия в сыворотке крови.

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может возникать обратимое повышение содержания лития в плазме крови и связанные с этим токсические эффекты (тяжелые нейротоксические эффекты). Одновременное применение периндоприла и препаратов лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии необходим регулярный контроль содержания лития в плазме крови (см. раздел «Особые указания»).

Сочетания лекарственных средств, требующие особого внимания

Гипогликемические средства (инсулин, производные сульфонилмочевины)

Согласно данным, полученным в эпидемиологических исследованиях, ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемический эффект инсулина и производных сульфонилмочевины с риском развития гипогликемии. Данный эффект вероятнее всего можно наблюдать в первые недели одновременного применения и у пациентов с нарушением функции почек.

Калийнесберегающие диуретики

У пациентов, получающих диуретики, особенно у пациентов с гиповолемией и/или сниженной концентрацией солей, в начале терапии периндоприлом может наблюдаться выраженное снижение АД, риск развития которого можно уменьшить путем отмены диуретического средства, восполнением потери жидкости или солей перед началом терапии периндоприлом, а также назначением периндоприла в низкой дозе с дальнейшим постепенным ее увеличением.

При АГ у пациентов с гиповолемией или сниженным содержанием солей на фоне терапии диуретиками диуретики должны быть либо отменены до начала применения ингибитора АПФ (при этом калийнесберегающий диуретик может быть позднее вновь назначен), либо ингибитор АПФ должен быть назначен в низкой дозе с дальнейшим постепенным ее увеличением.

При применении диуретиков в случае ХСН ингибитор АПФ должен быть назначен в очень низкой дозе, возможно, после уменьшения дозы одновременно применяемого калийнесберегающего диуретика.

Во всех случаях функция почек (концентрация креатинина в плазме крови) должна контролироваться в первые недели применения ингибиторов АПФ.

Калийсберегающие диуретики (применение эплеренона, спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки и низких доз ингибиторов АПФ)

При лечении ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHAс фракцией выброса левого желудочка < 40 % у пациентов, ран

Внутрь, по одной таблетке 1 раз в день, предпочтительно утром перед приемом пищи.

Доза лекарственного препарата Дальнева^® подбирается после ранее проведенного подбора доз отдельных компонентов препарата: периндоприла и амлодипина у пациентов с АГ и стабильной стенокардией.

При терапевтической необходимости доза лекарственногопрепарата Дальнева^® может быть изменена на основании индивидуального подбора доз отдельных компонентов: амлодипин 5 мг + периндоприл 4 мг илиамлодипин 10 мг + периндоприл 4 мг,или амлодипин 5 мг + периндоприл 8 мг,или амлодипин 10 мг + периндоприл 8 мг.

Максимальная суточная доза: амлодипин 10 мг + периндоприл 8 мг.

Информация о передозировке препаратом Дальнева^® отсутствует.

Амлодипин

Информация о передозировке амлодипином ограничена.

Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля (особенно в первые 2 часа после передозировки), поддержание функции сердечно-сосудистой системы, возвышенное положение нижних конечностей, контроль ОЦК и диуреза, симптоматическая и поддерживающая терапия. Для восстановления тонуса сосудов – применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению), для устранения последствий блокады кальциевых каналов – внутривенное введение раствора кальция глюконата. Гемодиализ неэффективен.

Периндоприл

Данные о передозировке периндоприлом ограничены.

Симптомы: выраженное снижение АД, шок, нарушения водно-электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция легких, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, беспокойство и кашель.

Лечение: меры неотложной помощи сводятся к выведению препарата из организма: промыванию желудка и/или назначению активированного угля с последующим восстановлением ОЦК.

При выраженном снижении АД следует перевести пациента в положение «лежа» на спине с приподнятыми ногами, при необходимости провести мероприятия по восстановлению ОЦК (например, внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида). Также возможно внутривенное введение катехоламинов. С помощью гемодиализа можно удалить периндоприл из системного кровотока. При брадикардии, резистентной к терапии, может потребоваться имплантация электрокардиостимулятора. Необходим динамический контроль общего состояния, концентрации креатинина и содержания электролитов в плазме крови.

Таблетки 5 мг + 4 мг:

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки с фаской, от белого до почти белого цвета.

Таблетки 10 мг + 4 мг:

Капсуловидные, двояковыпуклые таблетки с риской на одной стороне, от белого до почти белого цвета.

Таблетки 5 мг + 8 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки с фаской, от белого до почти белого цвета.

Таблетки 10 мг + 8 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки с фаской, с риской на одной стороне, от белого допочти белого цвета.

Стеноз почечной артерии (в том числе двусторонний), единственная функционирующая почка, печеночная недостаточность, почечная недостаточность, системные заболевания соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка, склеродермия), терапия иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом (риск развития нейтропении, агранулоцитоза), сниженный объем циркулирующей крови (ОЦК) (прием диуретиков, бессолевая диета, рвота, диарея), атеросклероз, цереброваскулярные заболевания, ИБС с тяжелым обструктивным поражением коронарных артерий, острый инфаркт миокарда (и период в течение 1 месяца после него), нестабильная стенокардия, синдром слабости синусового узла (выраженная тахикардия, брадикардия), реноваскулярная гипертензия, сахарный диабет, первичный гиперальдостеронизм, ХСН, одновременное применение ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4, дантролена, эстрамустина, калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, препаратов лития, кларитромицина, такролимуса, циклоспорина, гиперкалиемия, хирургическое вмешательство/общая анестезия, пациенты пожилого возраста, угнетение костномозгового кроветворения, отягощенный аллергологический анамнез или ангионевротический отек в анамнезе, проведение гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69^®), десенсибилизирующая терапия, аферез липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), аортальный стеноз/митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), применение у пациентов негроидной расы, ХСН неишемической этиологии III-IVфункционального класса по классификации NYHA.

Лекарственный препарат Дальнева^® не следует назначать детям и подросткам младше 18 лет, так как отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения периндоприла и амлодипина у данных групп пациентов как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.

Пациенты с нарушением функции почек

Лекарственный препарат Дальнева^® может применяться у пациентов с КК равным или более 60 мл/мин.

Лекарственный препарат Дальнева^® противопоказан к применению у пациентов с КК менее 60 мл/мин. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз периндоприла и амлодипина. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью выраженности почечной недостаточности.

Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции печени

Необходимо уменьшить начальную дозу препарата Дальнева^® до содержащей наименьшую дозу амлодипина (т. е. до 1 таблетки амлодипин 5 мг + периндоприл 4 мг или амлодипин 5 мг + периндоприл 8 мг).

Особые указания, относящиеся к периндоприлу и амлодипину, применимы и к лекарственному препарату Дальнева^®.

Амлодипин

Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.

Сердечная недостаточность

Лечение пациентов с сердечной недостаточностью следует проводить с осторожностью.

При применении амлодипина у пациентов с ХСН III и IV функционального класса по классификации NYHAвозможно развитие отека легких. БМКК, включая амлодипин, необходимо с осторожностью применять у пациентов с ХСН, в связи с возможным увеличением риска развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертности.

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушением функции печени Т_½и AUCамлодипина увеличиваются. Рекомендации по дозированию препарата не установлены. Прием амлодипина необходимо начать с наиболее низких доз и соблюдать меры предосторожности как в начале лечения, так и при увеличении дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью повышать дозу следует постепенно, обеспечивая тщательный мониторинг клинического состояния.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста увеличение дозы следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность

Пациенты с почечной недостаточностью могут принимать амлодипин в стандартных дозах. Изменения плазменных концентраций амлодипина не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Амлодипин не выводится из организма посредством диализа.

Митральный стеноз/аортальный стеноз/ГОКМП

Амлодипин противопоказан пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка.

Синдром «отмены»

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома «отмены», прекращение лечения препаратом Дальнева^® желательно проводить постепенно, уменьшая дозу препарата. Амлодипин не предотвращает развитие синдрома «отмены» при резком прекращении приема бета-адреноблокаторов.

Периферические отеки

Незначительно или умеренно выраженные периферические отеки были наиболее частым нежелательным явлением амлодипина в клинических исследованиях. Частота возникновения периферических отеков возрастает с увеличением дозы (при применении амлодипина в дозе 2,5 мг, 5 мг и 10 мг в сутки отеки возникали, соответственно, у 1,8 %, 3 % и 10 % пациентов). Следует тщательно дифференцировать периферические отеки, связанные с применением амлодипина, от симптомов прогрессирования левожелудочковой сердечной недостаточности.

Прочее

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Периндоприл

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек (отек Квинке)

При применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, губ, языка, голосовых складок и/или гортани. Это может произойти в любой период. При появлении этих симптомов применение препарата Дальнева^® должно быть немедленно прекращено, пациент должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью.Если ангионевротический отек затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят самостоятельно или для лечения его симптомов могут применяться антигистаминные препараты. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком языка или гортани, может привести к обструкции дыхательных путей и летальному исходу.При появлении таких симптомов следует немедленно ввести подкожно эпинефрин (адреналин) в разведении 1:1000 (0,3 или 0,5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.

У пациентов, в анамнезе которых отмечался отек Квинке, не связанный с применением ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития на фоне применения препаратов этой группы (см. раздел «Противопоказания»).

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается интестинальный ангионевротический отек (ангионевротический отек кишечника). При этом у пациентов отмечается боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальнойсывороточной концентрации С1-эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью компьютерной томографии брюшной полости, ультразвукового исследования или в момент хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения применения ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в животе, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциального диагноза необходимо учитывать возможность развития интестинального ангионевротического отека (см. раздел «Побочное действие»).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, темсиролимусом, эверолимусом, сиролимусом) или ДПП-IV (глиптинами, включая вилдаглиптин) повышается риск развития ангионевротического отека (например, отек верхних дыхательных путей или языка, сопровождающийся или нет нарушением функции дыхания) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Следует проявлять осторожность в начале терапии рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, темсиролимусом, эверолимусом, сиролимусом) или глиптинами, включая вилдаглиптин, при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

Анафилактоидные реакции при проведении процедур десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии длительных, угрожающих жизни анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых. У этих же пациентов анафилактоидной реакции удавалось избежать путем временной отмены ингибиторов АПФ, а при случайном приеме препарата анафилактоидная реакция возникала снова.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНПс помощью декстрана сульфата

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекратить терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата.

Нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, возможны случаи развития нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек в отсутствие других отягощающих факторов нейтропения развивается редко.

Сособой осторожностью периндоприл следует применять у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов,аллопуринола или прокаинамида, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев, устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возрастает риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Прием диуретиков может быть дополнительным фактором риска. Ухудшение функции почек может наблюдаться уже при незначительном изменении концентрации креатинина в сыворотке крови, даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Двойная блокада РААС

Есть данные, свидетельствующие о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Если терапия с помощью двойной блокады РААС признана абсолютно необходимой, ее следует проводить только под строгим медицинским контролем и при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов в плазме крови и АД. Противопоказано применение ингибиторов АПФ одновременно с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не восприимчивы к гипотензивным препаратам, действие которых основано на ингибировании РААС. Поэтому прием препарата не рекомендован.

Артериальная гипотензия

Ингибиторы АПФ могут вызывать резкое снижение АД. Симптоматическая артериальная гипотензия редко развивается у пациентов без сопутствующих заболеваний. Риск выраженного снижения АД повышен у пациентов со сниженным ОЦК, что может отмечаться на фоне терапии диуретиками, при соблюдении строгой бессолевой диеты, гемодиализе, диарее и рвоте, а также у пациентов с тяжелой степенью АГ с высокой активностью ренина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Побочное действие»). У пациентов с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии необходимо тщательно контролировать АД, функцию почек и содержание калия в сыворотке крови во время терапии лекарственным препаратом Дальнева^®.

Подобный подход применяется и у пациентов со стенокардией и цереброваскулярными заболеваниями, у которых выраженная артериальная гипотензия может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения.

В случае развития артериальной гипотензии пациент должен быть переведен в положение «лежа» на спине с приподнятыми ногами. При необходимости следует восполнить ОЦК при помощи внутривенного введения 0,9 % раствора натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия не является препятствием для дальнейшего приема препарата. После восстановления ОЦК и АД лечение может быть продолжено.

Митральный стеноз/аортальный стеноз/ГОКМП

Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, должен с осторожностью назначаться у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, ГОКМП), а также у пациентов с митральным стенозом. Амлодипин противопоказан пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка.

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью (КК менее 60 мл/мин) рекомендуется индивидуальный подбор доз периндоприла и амлодипина (см. раздел «Способ применения и дозы»). Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови (см. раздел «Побочное действие»).

У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возможно повышение концентраций мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно проходящее при отмене терапии. Чаще этот эффект отмечается у пациентов с почечной недостаточностью. Дополнительное наличие реноваскулярной гипертензии обуславливает повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности у таких пациентов. У некоторых пациентов с АГ без признаков поражения сосудов почек возможно повышение концентраций мочевины и креатинина всыворотке крови, особенно при одновременном назначении периндоприла с диуретиком, обычно незначительное и преходящее. Чаще этот эффект отмечается у пациентов с предшествующим нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

В редк

Таблетки, 5 мг + 4 мг, 10 мг + 4 мг, 5 мг + 8 мг, 10 мг + 8 мг.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ и фольги алюминиевой.

3 или 9 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

При температуре не выше 25°С, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять препарат по истечении срока годности.